摘要：新型冠狀病毒疫苗啥時候能用上？

01 美國某公司重金求購華人新型肺炎患者血液，以圖做成疫苗

在新型肺炎爆發(fā)幾個星期之后，新型冠狀病毒2019-nCov被認(rèn)定為導(dǎo)致新型肺炎的病毒。很多人都在關(guān)心這樣一個問題：既然已經(jīng)找到了致病性病毒，什么時候能用上預(yù)防新型肺炎的疫苗呢？

2月3日，剛剛脫歐成功的英國，毫不猶豫宣布將投資2000萬英鎊，用于研制新冠病毒及其他傳染疾病的疫苗。至此，至少有六個國家，12家醫(yī)藥公司宣布將斥巨資進(jìn)入疫苗研發(fā)的競爭行列。除了加入研發(fā)疫苗的行列，剩下的就是令人眼花繚亂地宣稱自己發(fā)現(xiàn)疫苗的“宣傳大戰(zhàn)”。

在突如其來的疫情面前，大家自然期盼能有一個疫苗來救駕。

1月26日，中國疾控中心病毒所所長許文波表示，目前該中心已經(jīng)成功分離新型冠狀病毒2019-nCov，正在篩選種子毒株。

1月27日，浙江省疾控中心也成功分離到了新型冠狀病毒毒株，所分離到的毒株滴度高，也將開展新型冠狀病毒疫苗研制。

美國CDC在武漢肺炎爆發(fā)后，就一直希望從中國拿到病毒株。1月15日，一個華人把病毒帶到了美利堅，成為第一例在美國確診的病例。通過這樣一個“人肉遞送”的方式，美國CDC也獲得了毒株。

網(wǎng)傳美國一個做疫苗的公司，開價1萬美金，求購這個華人患者的血液，希望用它來做成疫苗。

可大家最關(guān)心的并不是什么時候開始做疫苗，而是什么時候能做成。

到底多長時間能用上疫苗呢？國內(nèi)有院士表示，最快一個月可研制出疫苗。但是對比SARS疫苗的歷史可以看出，即便是想?yún)⒓幼钤缙诘呐R床試驗(yàn)，也要再等一年的時間，更別說是用上一個經(jīng)過臨床試驗(yàn)確認(rèn)有效的疫苗了。

在美國，也有人在拍胸脯。美國國立衛(wèi)生研究院美國國家過敏和傳染病研究所所長Anthony Fauci對媒體說，“最快可以3個月之內(nèi)開始臨床試驗(yàn)”。

但是，在這些拍胸脯的、表決心的宣傳中，沒有確切給出一個疫苗能正式用于臨床的時間表。

臨床試驗(yàn)，并不等同于正式臨床使用。

02 關(guān)于新型冠狀病毒疫苗的那些謠言

也有人說，疫苗已經(jīng)有了，就是不讓用。其根據(jù)是一個2018年央視新聞的視頻，說研究人員發(fā)現(xiàn)“新型冠狀病毒”，并且表示已經(jīng)獲得病毒的疫苗。

但是，2018年的病毒，是一個只感染豬的冠狀病毒，因?yàn)椴煌赟ARS，也叫“新型”冠狀病毒。

所以，新型冠狀病毒其實(shí)并不是一個正式的名字，但是因?yàn)楹芏嗬习傩詹徽J(rèn)識字母，所以還是叫新型冠狀病毒或者“新冠”。世衛(wèi)這兩天即將公布一個新的正式名稱。

2018年的豬冠狀病毒跟2019-nCov不一樣，豬的疫苗也不能用到人身上，所以目前并沒有一個新型肺炎疫苗。

還有自媒體使用這樣的標(biāo)題：《剛剛！香港大學(xué)宣布：成功研發(fā)新型冠狀病毒疫苗！》這就就是標(biāo)題黨誤導(dǎo)的典型。你如果點(diǎn)開看這個貼子，就會發(fā)現(xiàn)只是說該疫苗“將進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)”。

動物實(shí)驗(yàn)都還沒有開始，談何成功？

迫切等待疫苗的心情可以理解，但是要散布疫苗的謠言來蹭流量，那就過了。

到底多長時間能做成一個疫苗呢？

不妨來了解一下SARS病毒疫苗的開發(fā)歷史：

2002年～2003年爆發(fā)了“非典”，在2003年4月16日，世界衛(wèi)生組織正式宣布SARS病毒為“非典”的致病原，疫苗的研究也就啟動了。

當(dāng)時在SARS疫苗研發(fā)中跑得最快的，是國內(nèi)的一家叫“科興”的疫苗企業(yè)?？婆d使用的是SARS病毒滅活疫苗。

2004年1月，科興宣布疫苗已經(jīng)制備好了，準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。請注意，這只是完成了臨床前的準(zhǔn)本工作，而在這個時候，“非典”已經(jīng)消退半年了。

科興的一期臨床試驗(yàn)，最終于2004年5月底在中日友好醫(yī)院開始，招募的是32個健康人[1]。

在2004年底，科興的一期臨床試驗(yàn)順利結(jié)束。在所有的志愿者中，都檢測到了抗病毒抗體，而且在所有人中都沒有觀察到明顯的副作用。

一期臨床試驗(yàn)的主要目的，是驗(yàn)證一個藥物的安全性，主要看是否會出現(xiàn)明顯的副作用。但是，要真正證明疫苗的有效性，就必須在大規(guī)模的人群中進(jìn)行接種，觀察是否可以有效預(yù)防病毒感染的發(fā)生。

可這時候“非典”已經(jīng)消失的無影無蹤了，根本無法開展有效性臨床試驗(yàn)。現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)倫理，也不允許把疫苗接種給健康人，然后故意把志愿者暴露于有害的病毒之下，把人當(dāng)作小白鼠一樣來做試驗(yàn)。

所以，正是因?yàn)椤胺堑洹币呀?jīng)消失，SARS疫苗所針對的疾病已經(jīng)無影無蹤，盡管SARS疫苗的一期臨床已經(jīng)完成15年了，科興還是沒有能夠?qū)⒁呙绲难芯客七M(jìn)一步。

這至少是最主要的原因。當(dāng)然，后來該企業(yè)出現(xiàn)管理層的內(nèi)斗，連生產(chǎn)正式的疫苗產(chǎn)品都出現(xiàn)了問題，更別說是一個找不到市場的在研疫苗。

所以，當(dāng)新型冠狀病毒出現(xiàn)的時候，雖然它與SARS病毒有80%的同源性，理論上SARS疫苗誘導(dǎo)的抗體可能也會對新型冠狀病毒有一定的中和作用，但是科興根本沒有現(xiàn)成的疫苗來驗(yàn)證這個假設(shè)。

03 新冠肺炎疫苗：我們可能正在制造一種永遠(yuǎn)無法使用的武器 ？

從SARS疫苗的歷史，大家應(yīng)該看得出來這樣一個問題：對疫苗的研究需要一個長期的投入。如果只是疫情來了蹭一下熱點(diǎn)，那是不會有什么實(shí)際意義的。

新型病毒的疫苗就是一個“遠(yuǎn)水”，非常不可能用來救“近火”。當(dāng)年即便是想?yún)⒓幼钤缙诘呐R床試驗(yàn)，也要等一年的時間，更別說是用上一個經(jīng)過臨床試驗(yàn)確認(rèn)有效的疫苗了。

做出來的疫苗為什么不能馬上就給人用呢？對于病毒，常規(guī)的疫苗是滅活疫苗。滅活疫苗，又稱作死疫苗，是通過物理和化學(xué)的方法，將具有感染性的病毒殺死，讓它失去致病力，只保留抗原性，注射入人體之后誘導(dǎo)出保護(hù)抗體。這是常規(guī)制造疫苗的方法。

但是，病毒雖然被殺死，并不代表注射入人體就絕對安全。在歷史上，滅活麻疹疫苗雖然可以讓大部分人獲得一定程度的保護(hù)，減輕麻疹病毒感染所帶來的病情，但是在部分人中，反而出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀[2]。

因此，即便是面臨來勢洶洶的疫情，不可能在確認(rèn)疫苗的安全性和有效性之前，就大規(guī)模給民眾接種。

需要多長時間才能確認(rèn)呢？這個時間的單位不是月，而是年。

近日，愛康集團(tuán)宣布，將對研發(fā)成功新型冠狀病毒疫苗并首先用于中國臨床的團(tuán)隊獎勵200萬元人民幣。如果“用于中國臨床”指的不是臨床試驗(yàn)，而是獲得正式批準(zhǔn)后可以臨床使用的疫苗制品，那估計在很長的時間內(nèi)，都不會有人能領(lǐng)到這個獎。

希望在疫苗真正到來之前，新型肺炎已經(jīng)被控制住了。

04 疫苗暗戰(zhàn)：各大制藥公司的明爭暗斗

是不是因?yàn)橐呙缣b遠(yuǎn)，就不值得期待了呢？非也！

即便新型冠狀病毒的傳播很快被控制住，也會有死灰復(fù)燃的可能。所以，抗新型冠狀病毒的疫苗，是值得擁有的，至少可以作為一種戰(zhàn)略儲備，以防不時之需。

而且，病毒最大的風(fēng)險就在于其可變性，必須要對最壞的結(jié)果作出準(zhǔn)備。如果新型冠狀病毒變得像流感病毒一樣，長時間伴隨人類社會，那疫苗就更不可缺少了。

到底哪些疫苗能盡快走向臨床試驗(yàn)?zāi)兀?/p>

“流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟”（CEPI）是一家總部位于挪威的非營利組織，蓋茨基金會是該組織的一個主要資金來源。通過觀察CEPI所投資支持的疫苗項目，我們可以就可以從一個比較專業(yè)的視角，了解哪些抗新冠病毒疫苗，有可能在與時間的賽跑中首先沖到第一線。

1月23日，CEPI向三家疫苗公司或機(jī)構(gòu)提供了1100萬美元的資金，用于開發(fā)針對冠狀病毒的疫苗。他們是：Inovio，Moderna和澳大利亞昆士蘭大學(xué)。

他們的技術(shù)都有什么優(yōu)勢呢？

1. Inovio：DNA 疫苗

Inovio所采用的技術(shù)，是使用DNA制備疫苗。與傳統(tǒng)使用滅活或者減毒病原體作為抗原的技術(shù)路線不同，Inovio將編碼病毒蛋白的DNA直接注射入宿主，這樣讓病毒的抗原蛋白在宿主中表達(dá)出來，以誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗病毒的抗體。

這是一個源自賓夕法尼亞大學(xué)的技術(shù)，目前該公司已經(jīng)使用這個技術(shù)制備了一系列的疫苗，包括針對另外一種冠狀所導(dǎo)致的中東呼吸綜合癥（MERS）的疫苗。不過，Inovio的疫苗都只是在臨床試驗(yàn)階段，還沒有正式獲得批準(zhǔn)的疫苗產(chǎn)品。

因?yàn)椴恍枰@得病毒，Inovio可以根據(jù)中國分享的新型冠狀病毒的基因序列，就迅速開始制造疫苗。Inovio所選擇的抗原蛋白，是病毒蛋白外殼上的Spike蛋白，預(yù)計可以在1個月內(nèi)拿到疫苗，開始進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。2016年，Inovio成為全球第一家獲得Zika病毒臨床試驗(yàn)疫苗的公司，從決定開發(fā)疫苗到獲得批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只用了9個月的時間。如今，Zika病毒疫苗的一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)順利完成。

2. Moderna：mRNA疫苗

與DNA疫苗的技術(shù)路線有所相似，Moderna是使用信使RNA（mRNA）來做為疫苗，也是利用宿主細(xì)胞將注射進(jìn)入的體內(nèi)的mRNA表達(dá)出病毒的蛋白，并誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體。Moderna目前有7種在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的疫苗，此外也在進(jìn)行 MERS疫苗的研究，但目前尚處于動物實(shí)驗(yàn)階段。Moderna所選擇的病毒抗原，也是Spike蛋白。同樣，Moderna同樣認(rèn)為可以在1個月內(nèi)，開始進(jìn)行新型冠狀病毒疫苗的動物實(shí)驗(yàn)。

此外，“流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟”還支持了一家持有The RNA Printer?技術(shù)的公司CureVac。這項新技術(shù)，可以提供一個移動的、自動化的快速mRNA供應(yīng)生產(chǎn)平臺，希望能把mRNA疫苗的研發(fā)盡快推進(jìn)到臨床。

據(jù)報道，上海的“斯微生物”，也有一個制造mRNA疫苗的平臺，并通過納米脂質(zhì)（LPP）載藥技術(shù)制備疫苗制劑。在通過動物實(shí)驗(yàn)篩選和驗(yàn)證有效抗原之后，斯微生物可以在 40天之內(nèi)完成臨床試驗(yàn)所需的疫苗樣品生產(chǎn)。

注意，這40天只是完成試驗(yàn)疫苗制備的時間，甚至都不包括所需要的進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的時間，并不是像一些人所理解的那樣，可以在40天之內(nèi)從無到有，生產(chǎn)出一個正式批準(zhǔn)用于預(yù)防病毒感染的疫苗。

3. 澳大利亞昆士蘭大學(xué)

昆士蘭大學(xué)的技術(shù)路線，是使用細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的病毒蛋白來作為疫苗。這聽上去沒有特別的新穎性，但是它不需要獲得病毒株，可以基于所公布的病毒基因系列就開始疫苗的研發(fā)。

昆士蘭大學(xué)的疫苗核心技術(shù)叫“分子鉗”（molecular clamp technology），可以將病毒的糖蛋白以天然的狀態(tài)表達(dá)出來，并形成類似于入侵宿主細(xì)胞之前的聚合狀態(tài)，便于誘導(dǎo)產(chǎn)生可以中和病毒的抗體。這個“分子鉗”技術(shù)，目前用于研制針對流感、RSV、MERS等病毒的疫苗，但都尚處于臨床前研究階段。

昆士蘭大學(xué)的“理想目標(biāo)”，是利用16周后的時間完成臨床前的研究，然后是10周的時間完成1期臨床，然后再需要8周的時間，可以生產(chǎn)出20萬人份的疫苗。

作為一個大學(xué)研究機(jī)構(gòu)，昆士蘭大學(xué)顯然無法獨(dú)自完成疫苗的研發(fā)，尤其是在極短的時間內(nèi)。為此，“流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟”同時對其他有相關(guān)技術(shù)的公司提供了支持，比如有疫苗佐劑的葛蘭素史克（GSK），可以進(jìn)行疫苗測試的澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織（CSIRO）。

在Geelong，CSIRO有一個最高級別的動物實(shí)驗(yàn)室，是全球5個最高級實(shí)驗(yàn)室之一，可以開展高傳染性病毒的研究。目前，CSIRO已經(jīng)獲得病毒株，將開始放大培養(yǎng)，預(yù)計在6周之內(nèi)能開展測試疫苗的動物實(shí)驗(yàn)。

一個疫苗想進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為了安全性的考慮，一般需要在動物中進(jìn)行大量的試驗(yàn)，以確認(rèn)安全性和有效性。但是，以上的三個疫苗方案中，因?yàn)镈NA疫苗和mRNA疫苗并不是直接注射誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的抗原，所以目前在審批上，允許使用其他類似疫苗的動物安全性數(shù)據(jù)來申報臨床試驗(yàn)，因此可以大大縮短進(jìn)入臨床試驗(yàn)所需要的時間。

05 疫苗與抗體之爭：最有希望的治療用藥可能是抗體？

接種疫苗的目的，是為了讓體內(nèi)產(chǎn)生抗病毒的抗體。但是如果被病毒感染了，患者身體里也會產(chǎn)生抗體。

根據(jù)所發(fā)表的研究[3]，武漢病毒所石正麗、周鵬團(tuán)隊從最早的7個新型肺炎患者中，收集到了5個患者的血液樣本，在所有這些樣本里，都檢測到了抗病毒抗體。不僅如此，體外試驗(yàn)證明抗體都有中和病毒感染的能力。

所以，其實(shí)每個人的免疫系統(tǒng)，都提供了一個自救的系統(tǒng)。在被從來沒有接觸過的病毒感染后，都會制造出抗病毒的抗體。關(guān)鍵的問題是，免疫系統(tǒng)制造抗體也需要時間，雖然一般只需要一個星期就開始產(chǎn)生，不像要研發(fā)疫苗那樣需要幾個月甚至幾年，但如果患者有其他慢性病，身體本來就不行，那患者就可能扛不住一開始的感染。

感染病毒后已經(jīng)恢復(fù)的人，能不能提供含有抗體的血液，幫助新感染的患者呢？理論上是可以的。根據(jù)媒體報道，在2003年“非典”的時候，302醫(yī)院74歲的專家姜素椿因感染非典而病危，接受了廣東省非典患者捐獻(xiàn)的康復(fù)期血清治療，住院23天之后康復(fù)出院。

當(dāng)然，這也只是一個個案，并沒有嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來探索抗血清的療效，而且由于康復(fù)者血清有限，尤其接受輸血者可能會有被其他血液傳播疾病感染的風(fēng)險，抗血清并不是一個理想的治療方式，不到萬不得已，都需要謹(jǐn)慎使用。

在SARS之后，國內(nèi)還有研究單位制備了抗SARS血清，抗體效價可以達(dá)到非典患者康復(fù)期血清效價的100倍，但是也需要進(jìn)行加工純化，減少輸入人體后可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)和免疫排斥等問題。

一個實(shí)際可行的辦法，是通過基因工程生產(chǎn)可以中和病毒的治療性抗體。

其實(shí)在一個多星期之前，已經(jīng)看到“XX成功研制抗新型冠狀病毒抗體”這類的新聞。這樣的新聞，跟“成功研制疫苗”的新聞一樣，都是在蹭熱點(diǎn)、賺眼球，沒有實(shí)際意義。

在了解一個病毒的基因序列后，確實(shí)可以在幾周內(nèi)拿到抗病毒蛋白的抗體，但是這樣的抗體到底有什么功能都還不知道，更不可能馬上就能用來治療。

作為治療性的抗體藥物，同樣要經(jīng)過正規(guī)的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證療效。

1月29日，藥明生物宣布已組建超過百名研發(fā)人員的專項團(tuán)隊，全力投入多個新型冠狀病毒中和抗體的開發(fā)和生產(chǎn)。該項目預(yù)計將于兩個月內(nèi)完成首批抗體樣品生產(chǎn)，供應(yīng)臨床前毒理試驗(yàn)和初步人體臨床試驗(yàn)。

作為生產(chǎn)抗體藥物的外包公司，藥明生物有2000升～12000升的生產(chǎn)能力，只要藥物能通過審批，藥明生物可以一次生產(chǎn)可供80000人使用的抗體藥。

商業(yè)化的疫苗和抗體，都在路上，但是需要時間。

在這些預(yù)防和治療的藥品真正能夠治病救人之前，人類只能靠自己的抗體自救。

希望商業(yè)化的疫苗和抗體到來之前，病毒早就消失了，但是也希望人類不要放棄制造疫苗和抗體的努力。

有的努力，不是為了今天的希望，而是為了明天的安全。

文：張洪濤